Kissing Jessica Stein é uma moderna comédia romântica que atenua a linha entre a amizade e a paixão, revelando uma engraçada, surpreendente e mordaz sobreposição entre ambas.
Jessica Stein - uma sensível mas neurótica jornalista nova iorquina - está "no fundo do poço" da sua vida emocional: o irmão está noivo, a melhor amiga grávida, ela não sai com ninguém há mais de um ano, e já não consegue dormir.
Depois de um encontro optimista mas atormentador, encontra por acaso um intrigante anúncio pessoal, cujo único senão é estar na secção "mulher procura mulher", ao qual, por ousadia e capricho, responde.
Assim conhece Helen, com quem, para sua surpresa, se identifica instantaneamente.
A noite de brincadeira, ligação e acalorado debate entre as duas culmina num beijo, que confunde e intriga Jessica...